09 SISTEMI BIOCHIMICI: BIOCHIMICA DEL TRASPORTO

2. COMPOSIZIONE E ARCHITETTURA DELLE MEMBRANE BIOLOGICHE

Le membrane biologiche sono strutture sottili (5-8 nm) e “bidimensionali”: le interazioni molecolari avvengono prevalentemente sul piano del doppio strato, ottimizzando l’efficienza catalitica degli enzimi di membrana.

Proprietà fondamentali

• Flessibilità: Consente deformazioni plastiche durante la crescita e la motilità cellulare.
• Autosigillamento: Fondamentale per i processi di fusione e fissione (esocitosi, endocitosi, divisione cellulare) senza perdita dell’integrità compartimentale.
• Permeabilità selettiva: Agisce come barriera contro soluti polari o carichi, permettendo al contempo il passaggio di composti non polari.

Composizione biochimica

La massa delle membrane è costituita da: - Proteine integrali e periferiche: Svolgono funzioni di trasporto, trasduzione del segnale e adesione cellulare. - Lipidi polari: Glicerofosfolipidi e sfingolipidi costituiscono la matrice strutturale. - Carboidrati: Sotto forma di glicoproteine e glicolipidi, sono localizzati esclusivamente sulla faccia esoplasmatica (asimmetria di membrana).

Analisi comparativa (Rif. Tabella 11.1)

La composizione riflette la specializzazione funzionale: - Mielina: Funge da isolante elettrico; presenta un elevato contenuto lipidico (circa 70%) e una quota proteica ridotta (30%). - Membrana di E. coli: Sede di complessi processi metabolici; è ricca di proteine (75%) e priva di steroli. - Membrana Mitocondriale Interna: Caratterizzata dalla presenza di cardiolipina (essenziale per la trasduzione energetica) e dalla quasi totale assenza di colesterolo. - Specificità degli steroli: Il colesterolo è tipico delle membrane animali. Altre specie utilizzano steroli differenti: Ergosterolo (lievito), Sitosterolo (piante) e Stigmasterolo (protisti).

 

3. AGGREGATI LIPIDICI E IL MODELLO A MOSAICO FLUIDO

In ambiente acquoso, i lipidi anfipatici si organizzano spontaneamente per minimizzare l’esposizione delle catene aciliche. Questa formazione è guidata dall’effetto idrofobico: il raggruppamento delle code apolari riduce la superficie idrofobica esposta, causando il rilascio delle molecole di acqua altamente ordinate (solvation shells) all’interfaccia. Questo rilascio aumenta l’entropia del sistema, fornendo la forza termodinamica trainante.

Tipi di aggregati

• Micelle: Strutture sferiche formate da lipidi con sezione della testa più ampia della coda (es. acidi grassi liberi, SDS).
• Doppi strati: Formati da lipidi cilindrici (glicerofosfolipidi, sfingolipidi). Due foglietti contrappongono le regioni idrofobiche.
• Vescicole (Liposomi): Poiché i doppi strati aperti hanno margini instabili, si chiudono in sfere che racchiudono un compartimento acquoso interno.

Il Modello a Mosaico Fluido

Il modello descrive un doppio strato fluido in cui le interazioni sono non covalenti: - Asimmetria: I due foglietti differiscono per composizione lipidica e orientamento proteico, riflettendo differenze funzionali tra l’ambiente interno ed esterno. - Mobilità: Lipidi e proteine possono diffondere lateralmente nel piano della membrana. Il ribaltamento da un foglietto all’altro (flip-flop) è energeticamente sfavorito e richiede enzimi specifici.

 

4. METABOLISMO E DESTINI DEL COLESTEROLO

La sintesi del colesterolo avviene prevalentemente nel fegato a partire dall’acetil-CoA ed è un processo ad altissimo costo energetico.

Sintesi

La formazione dello squalene (intermedio a 30 atomi di carbonio) richiede l’attivazione di unità isopreniche e consuma 18 ATP per molecola. L’enzima regolatore chiave è la HMG-CoA reduttasi, che catalizza la tappa limitante: la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato.

Destini metabolici epatici

Il colesterolo può seguire tre vie di esportazione: 1. Acidi biliari: Derivati idrofili che emulsionano i grassi alimentari in micelle, facilitando l’azione delle lipasi. 2. Colesterolo biliare: Secreto direttamente nella bile per l’escrezione. 3. Esteri del colesterolo: Prodotti dall’enzima ACAT (acil-CoA–colesterolo aciltransferasi), sono forme altamente idrofobiche stoccate in gocce lipidiche o trasportate nel core delle lipoproteine.

Derivati bioattivi

Il colesterolo è il precursore di: - Ormoni steroidei: Mineralocorticoidi (aldosterone), glucocorticoidi (cortisolo) e ormoni sessuali (testosterone, estradiolo, progesterone). - Vitamina D: Regolatore del metabolismo del calcio.

 

5. LE LIPOPROTEINE PLASMATICHE: I VEICOLI DEL TRASPORTO

Le lipoproteine sono complessi macromolecolari sferici con un core idrofobico (TAG ed esteri del colesterolo) e un guscio idrofilo (fosfolipidi e apolipoproteine).

Classificazione e Funzioni

Lipoproteina	Densità (g/mL)	Funzione Principale	Componente Prevalente	Apolipoproteine Chiave
Chilomicroni	< 0.930	Trasporto lipidi esogeni (dietetici)	TAG (85%)	ApoB-48, ApoC-II, ApoE
VLDL	0.95–1.006	Trasporto TAG endogeni epatici	TAG (50%)	ApoB-100, ApoC-II, ApoE
LDL	1.006–1.063	Consegna colesterolo ai tessuti	Esteri del colesterolo	ApoB-100
HDL	1.063–1.210	Trasporto inverso (rimozione steroli)	Proteine (55%)	ApoA-I, ApoE

Ruolo delle Apolipoproteine

• ApoB-100: Lega il recettore delle LDL per l’endocitosi cellulare.
• ApoC-II: Attiva la lipoproteina lipasi capillare per il rilascio di acidi grassi ai tessuti.
• ApoA-I: Costituente delle HDL, attiva l’enzima LCAT (lecitina-colesterolo aciltransferasi) per l’esterificazione del colesterolo raccolto dai tessuti.

 

6. VIE DI TRASPORTO E ENDOCITOSI RECETTORE-MEDIATA

Vie Esogena ed Endogena

• Via Esogena: I chilomicroni trasportano i grassi dall’intestino. Dopo il rilascio dei TAG, i “remnant” (residui) sono captati dal fegato via ApoE.
• Via Endogena: Le VLDL epatiche, perdendo TAG, si trasformano in IDL e infine in LDL. Queste ultime distribuiscono il colesterolo ai tessuti extraepatici.

Endocitosi delle LDL

Il processo avviene tramite il recettore LDL che riconosce l’ApoB-100. Il complesso è internalizzato in endosomi; il recettore viene riciclato in membrana, mentre l’LDL è degradata nei lisosomi, rilasciando colesterolo libero nel citosol.

Trasporto Inverso e Recettore SR-BI

Le HDL nascenti prelevano l’eccesso di colesterolo dai tessuti e dai macrofagi tramite i trasportatori ABCA1 e ABCG1. Il colesterolo viene esterificato da LCAT e accumulato nelle HDL mature. Al ritorno nel fegato, l’unloading dei lipidi avviene tramite il recettore SR-BI: a differenza delle LDL, questo meccanismo consiste in un trasferimento parziale e selettivo di lipidi senza l’endocitosi dell’intera particella.

 

7. REGOLAZIONE DELL’OMEOSTASI DEL COLESTEROLO

Regolazione a breve termine

La HMG-CoA reduttasi è regolata per fosforilazione: - Inibizione: La AMPK (sensore di bassa energia) e il glucagone fosforilano l’enzima, bloccando la sintesi. - Attivazione: L’insulina promuove la defosforilazione, attivando la biosintesi.

Regolazione trascrizionale (SREBP)

Il sistema SREBP/SCAP/Insig agisce come sensore di steroli nel reticolo endoplasmatico (ER). 1. Livelli elevati di steroli: SCAP e Insig trattengono SREBP nell’ER. 2. Carenza di steroli: Insig viene ubiquitinato e degradato. Il complesso SCAP-SREBP migra nel Golgi, dove SREBP viene attivato per proteolisi. 3. Risposta genica: Il dominio regolatorio entra nel nucleo e attiva la trascrizione della HMG-CoA reduttasi e del gene per il recettore LDL. Questo spiega perché la riduzione del colesterolo intracellulare (es. tramite statine) aumenti la captazione delle LDL dal sangue.

Sensori di ossisteroli (LXR)

Quando il colesterolo è in eccesso, gli ossisteroli attivano il recettore nucleare LXR. Questo forma un eterodimero con il recettore RXR (attivato dal acido 9-cis-retinoico). Il dimero LXR-RXR promuove la sintesi di ABCA1, ABCG1 e ApoE, stimolando il trasporto inverso e l’escrezione.

 

8. CORRELAZIONI CLINICHE: ATEROSCLEROSI E DISLIPIDEMIE

Patogenesi della placca

L’aterosclerosi inizia con l’accumulo di LDL nella matrice extracellulare (ECM) delle cellule epiteliali delle arterie. Qui le LDL subiscono ossidazione. I macrofagi ingeriscono queste LDL ossidate in modo non regolato, trasformandosi in cellule schiumose (foam cells). L’accumulo di foam cells, residui cellulari e cristalli di colesterolo porta alla formazione della placca aterosclerotica.

Difetti genetici

• Ipercolesterolemia Familiare (FH): Difetto del recettore LDL; impedisce la clearance delle LDL, causando aterosclerosi precoce e severa.
• Malattia di Tangier: Mutazione del trasportatore ABCA1. L’assenza di trasporto inverso impedisce la formazione di HDL, che risultano quasi assenti nel plasma.

Intervento farmacologico: Le Statine

Le Statine (es. lovastatina) agiscono come inibitori competitivi della HMG-CoA reduttasi, mimando la struttura del mevalonato. L’inibizione della sintesi endogena riduce il pool di steroli intracellulari, attivando la via SREBP che aumenta l’espressione dei recettori LDL, portando a una significativa riduzione del colesterolo LDL circolante.

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Risorse didattiche
Flashcard
Autovalutazione